I disturbi del cervello colpiscono quasi un quinto della popolazione mondiale. Decenni di ricerca hanno portato a pochi progressi nella comprensione delle cause molecolari dei disturbi psichiatrici. È noto da tempo, però, che condizioni cerebrali come la schizofrenia e il disturbo dello spettro autistico hanno una componente ereditaria, ma individuare il modo in cui le varianti genetiche contribuiscono alla malattia è stata una grande sfida. Ora, alcuni dei primi risultati della più completa analisi genomica del cervello umano mai intrapresa stanno gettando luce sulle radici di questi disturbi.

Gli articoli pubblicati sulle riviste Science, Science Translational Medicine e Science Advances hanno presentato il primo atlante delle cause genetiche dei più comuni disordini pischiatrici: schizofrenia, disturbi bipolari e autismo. Dal completamento del Progetto genoma umano nel 2003 i ricercatori hanno scoperto alterazioni in centinaia di punti del Dna, associate a malattie psichiatriche. Ora un nuovo studio ha collegato molte di queste varianti genetiche al relativo effetto molecolare nel cervello, rivelando così nuovi meccanismi ‘chiave’ per alcune malattie, come l’autismo e la schizofrenia.

Tra le scoperte fatte vi è quella di elementi sepolti nella “materia oscura” del genoma che sembrano regolare l’espressione genica. I ricercatori hanno anche scoperto reti non identificate di geni ed elementi sepolti che potrebbero contribuire alle probabilità di sviluppare tali disturbi. La schizofrenia, così come il disturbo bipolare, sono malattie psichiatriche complesse con rischi legati da più geni.

Si è così stilato una sorta di atlante, che fornirebbe una tabella di marcia per lo sviluppo di una nuova generazione di terapie mirate per le condizioni psichiatriche.

Questo lavoro fornisce numerosi tasselli mancanti necessari per comprendere i meccanismi delle malattie psichiatriche.

— Daniel Geschwind, autore senior di due dei nuovi studi e professore di genetica umana all’UCLA

Il Consorzio PsychEncode

Nel 2015 i ricercatori di 15 istituti di tutto il Paese, inclusa l’UCLA, si sono riuniti nel Consorzio PsychEncode per studiare in modo più dettagliato il DNA chiave per il cervello. Lo studio PsychEncode ha analizzato non solo le varianti genetiche legate alle malattie psichiatriche, ma anche i modelli di RNA e proteine in 2.188 campioni di cervello di individui sani e con un disturbo psichiatrico.
In uno dei nuovi studi, Geschwind e colleghi descrivono questi nuovi dati, che aiutano a spiegare il ruolo di decine di migliaia di sezioni di DNA per il cervello. I dati rivelano anche quali geni sono più spesso espressi contemporaneamente, suggerendo nuovi processi e percorsi biologici. Il set di dati – essenzialmente un modello dettagliato del funzionamento molecolare interno del cervello umano – è ora disponibile come punto di partenza per altri ricercatori a caccia di potenziali bersagli farmacologici.

Avere dati affidabili in questo ambito fornisce una base per innumerevoli nuovi studi.

— Daniel Geschwind, autore senior di due dei nuovi studi e professore di genetica umana all’UCLA

Uno di questi studi ha combinato diversi tipi di dati di sequenziamento ottenuti sia dai tessuti cerebrali prelevati da 1866 cadaveri, sia da singoli tipi di cellule cerebrali. Studi precedenti hanno rivelato una diffusa variabilità dell’espressione genica nei diversi cervelli, ma confrontando i dati di sequenziamento di specifici tipi di cellule con quelli di cervelli interi, il team ha stabilito che circa il 90 per cento di questa variabilità è correlato alla proporzione relativa dei diversi tipi di cellule nel cervello dei singoli individui, proporzione che sembra variare con l’età e in condizioni come l’autismo.

Speriamo anche di comprendere le varianti genetiche chiave legate all’aumento di questi tipi di cellule.

Mark Bender Gerstein

I ricercatori hanno usato questi dati anche per tracciare connessioni tra geni specifici e varianti di DNA non codificanti che in precedenza erano state collegate a malattie neuropsichiatriche. Questo restringe il campo di ricerca di quelli che influenzano realmente il funzionamento dei geni e sembrano contribuire direttamente a condizioni come la schizofrenia.

Alcuni di questi geni e tipi di cellule sono ben noti, ma ne abbiamo trovati anche di nuovi, che vale la pena di studiare meglio.

Mark Bender Gerstein

In un secondo articolo, Geschwind e altri collaboratori hanno usato nuovi dati per esaminare specificamente le alterazioni nel disturbo dello spettro autistico, nella schizofrenia e nel disturbo bipolare. Usando quasi 1700 campioni di cervello, i ricercatori hanno rivelato le differenti espressioni genetiche di migliaia di molecole di RNA. Non solo, il team ha individuato anche nuovi geni sotto accusa: 5 legati al disturbo dello spettro autistico, 11 al disturbo bipolare e 56 alla schizofrenia.

Non stiamo sostenendo neanche lontanamente di aver capito il meccanismo alla base di queste malattie, o come si potrebbero progettare nuovi farmaci, ma stiamo evidenziando i geni, i percorsi e anche i tipi di cellule che sono associati a queste malattie.

Mark Bender Gerstein