di Alice Montanaro


 

Le malattie genetiche rare

Si definiscono malattie genetiche rare quelle condizioni che colpiscono un numero limitato di persone rispetto alla popolazione generale. In Europa, la soglia minima stabilita è di 1 persona affetta ogni 2000, cioè circa lo 0.5% degli abitanti (Pogue et al., 2018). In realtà, le patologie rare sono tali se considerate singolarmente, ma ne esistono migliaia. Attualmente infatti, ne sono state contate circa 6000-7000, tra cui la Sindrome della X Fragile (XFS) (Wakap, 2020).

 

La Sindrome dell’X Fragile (XFS)

La Sindrome dell’X Fragile è una condizione genetica ereditaria, inserita dal 2001 tra le patologie rare poiché colpisce solo 1/4000 maschi e 1/8000 femmine. Fu per la prima volta descritta nel 1943 da Martin e Bell, da cui prende anche il nome (la condizione è infatti denominata anche Sindrome di Martin-Bell). Le basi molecolari della XFS sono tuttavia state scoperte solo successivamente, ovvero nel 1991, quando fu per la prima volta isolato il gene FMR1 (Fragile X Mental Retardation 1) localizzato sul braccio lungo del Cromosoma X, la cui mutazione dà origine alla Sindrome (Corona & De Giuseppe, 2018). La rottura del locus di questo gene spiega il perché della definizione “fragile”, infatti la mutazione colpisce uno specifico punto, che diventa strozzato, fragile.

 

Eziopatogenesi della XFS

La Sindrome della X Fragile è considerata la principale causa ereditaria, derivante da un singolo gene, di disabilità intellettiva e di alcune forme di autismo. È determinata dal silenziamento del gene FMR1 localizzato sul braccio lungo del cromosoma X (q27.3), che codifica per la proteina FMRP, che a sua volta ha la funzione di controllare la traduzione si specifici messaggeri (Salcedo-Arellano et al., 2019). Più specificatamente, la XFS sarebbe dovuta alla espansione del trinucleotide CGG (citosina-guanina-guanina) nella porzione 5, non tradotta di questo gene, che tende a modificarsi in ampiezza nel passaggio da una generazione all’altra (Nolin, 2003). Su ogni cromosoma X è infatti localizzato un gene FMR1 in cui la tripletta CGG si ripete un determinato numero di volte; quando l’espansione di queste basi azotate supera le 200 ripetizioni, si osserva metilazione del sito promotore, il conseguente silenziamento del gene, l’assenza totale o parziale della proteina FMRP per cui esso codifica, e quindi l’insorgenza della Sindrome XFS. Nella popolazione normale, la tripletta presenta dalle 5 alle 45 ripetizioni. Si parla di pre-mutazione invece, quando il trinucleotide si ripete tra le 55 e 200 volte. In tali circostanze, la mutazione non è completa e la proteina FMRP non è totalmente assente, quindi non vi è manifestazione della sindrome. Possono tuttavia essere presenti altre condizioni cliniche come insufficienza ovarica precoce e sindrome tremore/atassia. Per maggiori approfondimenti su tali condizioni e sulle manifestazioni cliniche associate alla pre-mutazione, si rimanda ad altre sedi (es. Salcedo-Arellano et. al 2020).

 

Basi biologiche e molecolari della XFS

L’origine di tutti i cambiamenti che conducono alle caratteristiche cliniche, neurofisiologiche e molecolari della XFS è da ricercarsi nella perdita funzionale della proteina FMRP. Quest’ultima sarebbe particolarmente espressa nel cervello e nei testicoli, che infatti rappresentano le aree maggiormente colpite dalla sindrome. La proteina riveste un ruolo fondamentale nello sviluppo corretto del sistema nervoso centrale (SNC); una sua perdita porta infatti ad alterazioni delle sinapsi, ossia delle connessioni che permettono ai neuroni di comunicare tra di loro, come evidenziato ad esempio dalla diminuzione del numero di spine dendritiche e dalla eccessiva espressione dei recettori glutammatergici, che spiegherebbero l’iperattività sinaptica ed, almeno in parte, la sintomatologia specifica della sindrome (Danesi et al, 2018).

 

Presentazione Clinica della XFS

A lungo la XFS è stata sotto-diagnosticata a causa della grande variabilità del fenotipo della sindrome; nonostante ciò, è possibile comunque identificare alcune caratteristiche comuni agli individui con XFS. La sintomatologia sarebbe ad esempio più grave nei maschi, in cui è presente una mutazione completa. Nelle femmine è invece meno evidente perché queste ultime presentano due copie del cromosoma X e quindi una può funzionare in modo corretto.

Le manifestazioni cliniche specifiche della sindrome possono essere distinte in: fisiche, psicologico-cognitive e comportamentali.

Sul piano fisico, la XFS è ad esempio caratterizzata da:

  • Viso sottile e allungato
  • Orecchie lunghe e prominenti
  • Piedi piatti
  • Scarso senso dell’equilibrio
  • Macro-orchidismo nei maschi (Garber et al., 2008)

Sull’asse psicologico-cognitivo, è stato invece osservato che:

  • Circa il 60% dei soggetti con XFS presenta una concomitante diagnosi di autismo e circa il 70% manifesta una comorbilità con l’ADHD (Bailey et al., 2008).
  • Possono essere presenti disturbi psichiatrici concomitanti come ansia, depressione, disturbo ossessivo-compulsivo, ecc.
  • L’85% dei maschi ed il 30% delle femmine presenta disabilità intellettiva medio-grave, mentre in circa il 25% delle femmine il quoziente intellettivo (Q.I.) è nella norma.
  • Sono presenti difficoltà dell’apprendimento, nella capacità di elaborare le informazioni, nella comunicazione e nello sviluppo del linguaggio.
  • Come dimostrato dalla somministrazione della Scale Wechsler e di altre batterie neuropsicologiche (Abbeduto et al., 2016), le competenze verbali sono migliori rispetto a quelle visuo-spaziali, nonostante il linguaggio delle persone con XFS si presenti come ripetitivo, tangenziale e perseverante. Sono altresì presenti deficit a carico delle abilità di astrazione e ragionamento, memoria a breve termine e problem solving. Gli individui con XFS riescono ad elaborare l’entità intera (es. di una figura o di un discorso), ma hanno difficoltà a comprenderne le singole parti. Si evidenziano anche difficoltà di generalizzazione per cui possono non riprodurre un comportamento appreso in una situazione in un altro contesto seppur simile. Prediligono inoltre un processo di apprendimento simultaneo (processamento globale) piuttosto che sequenziale (dei singoli dettagli). A causa tuttavia della grande variabilità della sintomatologia, la valutazione del profilo cognitivo individuale, risulta l’unica strategia attendibile per la pianificazione di un programma di intervento cucito sul singolo caso.

Sul piano comportamentale, si evidenzia invece la presenza di:

  • Comportamenti ripetitivi e stereotipati, difficoltà a modificare la routine, scarso contatto oculare, sintomatologia condivisa con i disturbi dello spettro autistico (Corona et al., 2018);
  • Interesse per la sfera sociale, sebbene vi siano deficit nella iniziativa sociale, nella comunicazione pragmatica e nella regolazione emotiva che ostacolano la reciprocità dei rapporti interpersonali (Corona et al., 2018);
  • Comportamenti strategici, messi in atto al fine di ottenere maggiore successo, evitare una punizione o fronteggiare gli stati d’ansia. Alcuni individui possono diventare manipolativi (Saunders, 2004).
  • Irritabilità, aggressività, discontrollo degli impulsi, comportamento fatuo e timidezza (soprattutto tra le donne) (Salcedo-Arellano et al., 2020).

 

Diagnosi

La diagnosi viene effettuata mediante prelievo di sangue. Si effettua di solito una diagnosi di tipo molecolare che mira ad osservare direttamente il gene coinvolto. Si combinano principalmente due tecniche: la PCR (Polymerase Chain Reaction) che permette di identificare in numero di ripetizioni della tripletta CGG e la Southern Blot che invece fornisce informazioni sullo stato di metilazione del gene. Per maggiori informazioni, visitare il sito  https://www.xfragile.net/.

 

Il trattamento

Attualmente non vi è cura per la XFS ed il suo trattamento mira al miglioramento della sintomatologia ad essa associata. La ricerca medica (es. Hagerman et al., 2009) indica che ad oggi le terapie farmacologiche più efficaci includano molecole antagoniste dei recettori glutammatergici impiegate per ridurre i comportamenti aggressivi e ripetitivi, stabilizzatori dell’umore come il litio, farmaci inibitori della ricaptazione della serotonina per controllare gli stati d’ansia e depressivi ecc.

Il consulto con un neurologo specializzato è sicuramente indispensabile al fine di identificare la terapia farmacologica più appropriata.

 

Gli interventi non farmacologici

La combinazione degli interventi comportamentali e della terapia farmacologica nel trattamento della XFS si è dimostrata maggiormente efficace rispetto all’utilizzo di una delle due tecniche presa singolarmente (Abbeduto et al., 2016). Tra gli interventi non farmacologici maggiormente efficaci rientrano:

  1. Terapia comportamentale, che mira a modificare i comportamenti disadattivi (es. aggressività) mediante l’utilizzo del rinforzo;
  2. Riabilitazione neuropsicologica che, in seguito alla valutazione neuro-cognitiva mediante batterie standardizzate, permette di trattare i deficit cognitivi specifici del paziente. Lo psicologo esperto in neuropsicologia, stila un programma di intervento che allo stesso tempo potenzi le abilità cognitive preservate e stimoli le funzioni danneggiate.
  3. Terapia Occupazionale che si pone l’obiettivo di aiutare il paziente a raggiungere il più elevato livello di autonomia nella vita quotidiana.
  4. Terapia cognitivo – comportamentale (TCC) che aiuta il paziente ad identificare i propri pensieri disfunzionali ed a sostituirli con processi di pensiero più adattivi. L’obiettivo è quello di effettuare una vera e propria ristrutturazione cognitiva che modifichi non soltanto gli stati mentali, ma anche le componenti emotive e comportamentali. La TCC può essere impiegata solo con individui con adeguato livello cognitivo.

 

Il 10 ottobre è la Giornata Europea dell’X Fragile, poiché il 10, letto in cifre romane, diventa X (giorno) e X (mese dell’anno). Con questa data, l’Associazione Nazionale e Internazionale della Sindrome X Fragile mira a fornire visibilità alla XFS e a fornire informazioni su una condizione genetica rara ma non troppo, dal momento che solo in Italia ne sono affetti 1/1250 maschi e 1/2500 femmine.

Istituto Santa Chiara, nelle sue sedi di Roma e Lecce, si unisce alla necessità di divulgazione scientifica, fornendo chiarimenti sulla sindrome in occasione di una giornata tanto importante.

A tal proposito, è possibile richiedere un consulto con un medico specialista e avviare un intervento specializzato.

 

Contattaci per richiedere informazioni

 

Bibliografia

Abbeduto, L., McDuffie, A., Thurman, A. J., & Kover, S. T. (2016). Language development in individuals with intellectual and developmental disabilities: From phenotypes to treatments. In International review of research in developmental disabilities (Vol. 50, pp. 71-118). Academic Press.

Bailey Jr, D. B., Raspa, M., Olmsted, M., & Holiday, D. B. (2008). Co‐occurring conditions associated with FMR1 gene variations: findings from a national parent survey. American journal of medical genetics part A, 146(16), 2060-2069.

Corona, F., & De Giuseppe, T. (2018). L’identikit dell’X Fragile tra comprensione genetica, potenzialità fenotipiche, bisogni potenziali ed emergenze educative inclusivo-socio-emotive. ITALIAN JOURNAL OF SPECIAL EDUCATION FOR INCLUSION, 6(1), 51-62.

Danesi, C., Achuta, V. S., Corcoran, P., Peteri, U. K., Turconi, G., Matsui, N., Albayrak, I., Rezov, V., Isaksson, A., & Castrén, M. L. (2018). Increased Calcium Influx through L-type Calcium Channels in Human and Mouse Neural Progenitors Lacking Fragile X Mental Retardation Protein. Stem cell reports, 11(6), 1449–1461.

Garber, K. B., Visootsak, J., & Warren, S. T. (2008). Fragile X syndrome. European journal of human genetics : EJHG, 16(6), 666–672. https://doi.org/10.1038/ejhg.2008.61

Hagerman, R. J., Berry-Kravis, E., Kaufmann, W. E., Ono, M. Y., Tartaglia, N., Lachiewicz, A., … & Picker, J. (2009). Advances in the treatment of fragile X syndrome. Pediatrics, 123(1), 378-390.

Nolin S.L (2003). Expansion of the Fragile X CGG Repeat in Females with Premutation or Intermediate Alleles. Am. J. Hum. Genet., 72: 454-464.

Pogue, R. E., Cavalcanti, D. P., Shanker, S., Andrade, R. V., Aguiar, L. R., de Carvalho, J. L., & Costa, F. F. (2018). Rare genetic diseases: update on diagnosis, treatment and online resources. Drug discovery today, 23(1), 187-195.

Salcedo-Arellano, M. J., Hagerman, R. J., & Martínez-Cerdeño, V. (2019). Fragile X associated tremor/ataxia syndrome: Clinical presentation, pathology, and treatment. Revista de neurologia, 68(5), 199.

Saunders S. (2004). La sindrome della X fragile. Una guida operativa, (ed. it. A cura di R. Vianello, Jiunior, Bergamo).

Wakap, S. N., Lambert, D. M., Olry, A., Rodwell, C., Gueydan, C., Lanneau, V., … & Rath, A. (2020). Estimating cumulative point prevalence of rare diseases: analysis of the Orphanet database. European Journal of Human Genetics, 28(2), 165-173.